CONITEC aprova incorporação do Dolutegravir Sódico

  • A eficácia de dolutegravir sódico, foi estatisticamente superior ao seu comparador em 3 estudos de fase III pivotais e foi não inferior em um quarto estudo comparativo; 1,4,6,9,16
  • Dolutegravir sódico teve baixas taxas de descontinuação devido a eventos adversos (1-4%) tanto em pacientes experimentados como em virgens de tratamento; 1-10
  • Apresentação em dose única e a baixa interação medicamentosa contribuem para aumentar a adesão ao tratamento.11,14

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec) aprovou após consulta pública realizada em seu site, a incorporação do medicamento dolutegravir sódico ao protocolo utilizado no tratamento de pacientes portadores do HIV. A expectativa é que o novo medicamento esteja disponível para o público até abril de 2016 - aguardando a publicação do PCDT ( Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas) para maiores definições.

O Dolutegravir Sódico é um novo inibidor da integrase para uso combinado com outros medicamentos antirretrovirais para o tratamento de adultos e adolescentes com mais de 12 anos (com peso superior a 40 kg) vivendo com HIV. O medicamento age inibindo uma enzima usada pelo HIV - conhecida como integrase - durante o seu ciclo de replicação. Ao se ligar ao sítio onde a integrase age, ele bloqueia a “transferência de cadeia”, uma etapa do processo de replicação do HIV, e impede que o DNA viral forme um novo vírus. 14

Lançado pela GSK / ViiV Healthcare, com o nome comercial Tivicay®, o dolutegravir sódico foi aprovado pelo FDA (órgão regulador americano), pelo Ministério da Saúde do Canadá, pela Comissão Europeia e pela Anvisa entre 2013 e 2014. O medicamento oferece benefícios tais como a posologia 1 vez ao dia, poucas interações medicamentosas e boa segurança e tolerabilidade.11,14

Em pacientes ainda sem tratamento para o HIV, dolutegravir se liga com o complexo de DNA da integrase por oito vezes mais tempo que o inibidor de integrase raltegravir, e 26 vezes mais tempo que o elvitegravir. Essa ligação prolongada é compatível com o potencial de dolutegravir oferecer uma barreira genética mais elevada para a resistência do vírus.12, 13

Eficácia & Segurança

O programa de desenvolvimento clínico de dolutegravir sódico foi abrangente, incluindo pessoas vivendo com HIV virgens de tratamento, bem como aqueles que já haviam sido tratados com outros medicamentos para o HIV (experimentados) e aqueles que já utilizaram anteriormente inibidores de integrase.1-10

As evidências científicas que respaldam o medicamento incluem dados de cinco ensaios clínicos fase III em que 3.037 adultos receberam tratamento com dolutegravir sódico ou um comparador.1-10

"A aprovação de dolutegravir sódico hoje é um avanço importante, abrindo portas para novas combinações de tratamento para pessoas vivendo com HIV no Brasil. O programa de desenvolvimento clínico de dolutegravir sódico só foi possível através de parcerias com as pessoas que vivem com HIV e profissionais de saúde participantes, e pretendemos avançar junto com eles, com compromisso absoluto com a resposta global ao HIV/AIDS”, disse o Dr. Dominique Limet, Chief Executive Officer da ViiV Healthcare.

A eficácia de dolutegravir sódico em pessoas experimentadas e virgens de inibidor da integrase foi estatisticamente superior ao seu comparador. 9 Em cinco ensaios clínicos, dolutegravir sódico teve baixas taxas de descontinuação devido a eventos adversos (1-4%) tanto em pacientes experimentados como em virgens de tratamento.1-10

“O tratamento do HIV não é uma fórmula idêntica que vale para todos, especialmente agora que o tratamento é algo com que os pacientes conviverão por muitos anos”, disse o Dr. John Pottage, Chief Medical Officer, ViiV Healthcare. “Nós continuamos a observar diferenças clínicas mensuráveis entre os tratamentos hoje disponíveis para uso em terapia combinada para combater o HIV. Usando os dados clínicos para dolutegravir sódico, médicos e pessoas que vivem com HIV podem considerar plenamente a eficácia contra o vírus e o perfil de segurança de dolutegravir sódico.”

O perfil de segurança é baseado em dados agrupados obtidos em estudos clínicos de Fase IIb e de Fase III com 2.139 pacientes nunca antes tratados, 715 pacientes previamente tratados não expostos a inibidores da integrase e 183 pacientes com falha de tratamento prévio que incluía um inibidor da integrase (incluindo resistência à classe de inibidor da integrase). 1-10 As reações adversas observadas com maior frequência (>1/10) foram náusea, diarreia e cefaleia.14

A dose recomendada de dolutegravir sódico para a maioria dos pacientes é um comprimido de 50 mg uma vez por dia. Devido à elevada concentração e sua meia vida longa, de cerca de 14 horas, a resposta antirretroviral pode ser mantida até depois da última dose. Para pacientes com resistência documentada ou suspeita de resistência à classe de inibidores da integrase, ou quando ocorrer coadministração com alguns medicamentos, a dose recomendada de dolutegravir sódico é de 50 mg duas vezes ao dia.14

Resultados

Sobre o programa de estudo clínico de fase III.

O SINGLE foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou dolutegravir sódico uma vez por dia mais abacavir/lamivudina em comparação com o esquema de comprimido único tenofovir/emtricitabina/efavirenz em 833 pacientes infectados pelo HIV e virgens de tratamento. A supressão virológica em pacientes tratados com um esquema composto por dolutegravir sódico, abacavir (ABC) e lamivudina (3TC) foi de 71%, nível estatisticamente superior ao resultado para aqueles tratados com efavirenz (EFV), tenofovir (TDF) e entricitabina (FTC) (63% na semana 144, p = 0,01 - uma diferença impulsionada principalmente pela interrupção do tratamento devido a eventos adversos).1-3,16

4% dos indivíduos no esquema contendo dolutegravir sódico descontinuaram devido a eventos adversos, contra 14% dos que receberam o comparador (EFV/TDF/FTC). Para dolutegravir sódico, as reações adversas de intensidade pelo menos moderada (graus 2-4) e frequência ≥2%, tiveram dados de insônia (10%), náusea (11%) pesadelo (7%) e tontura (7%), já para EFV/TDF/FTC os dados foram insônia (6%), náusea (12%), pesadelo (16%) e tontura (33%).3, 16

Na semana 144 do SINGLE, não foi observada resistência genotípica ao inibidor de integrase ou aos ITRN do esquema de base no braço que recebeu dolutegravir sódico.1-3

O SPRING-2 foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou dolutegravir sódico uma vez por dia em comparação com raltegravir em 822 pacientes infectados pelo HIV e virgens de tratamento, sempre combinado com um tratamento com duplo ITRN em dose fixa. 81% dos pacientes tratados com uma combinação contendo dolutegravir sódico 50 mg uma vez ao dia alcançaram supressão virológica (RNA de HIV-1 < 50 cópias/ml), em comparação com 76% dos pacientes no grupo com raltegravir 400 mg duas vezes ao dia em 96 semanas, satisfazendo assim aos critérios de não inferioridade.4, 5

A tolerabilidade de dolutegravir sódico foi semelhante a de raltegravir, com eventos adversos que levaram à retirada de 2% dos pacientes em ambos os braços.  Não houve reações adversas surgidas com o tratamento com intensidade pelo menos moderada (graus 2-4) e frequência de ≥2% tanto no braço contendo dolutegravir sódico como no braço de raltegravir.4, 5

Na semana 96 do SPRING-2, não foi observada resistência genotípica aos inibidores de integrase ou aos ITRN do esquema de base no braço que recebeu dolutegravir sódico.4, 5

O FLAMINGO foi um estudo aberto multicêntrico fase 3b de não inferioridade que envolveu 484 pacientes adultos vivendo com HIV virgens de tratamento e avaliou dolutegravir uma vez ao dia, comparado com darunavir reforçado com ritonavir uma vez ao dia.6-8

Após 96 semanas, a supressão virológica foi de 80% nos pacientes do grupo de dolutegravir e 68% nos de darunavir reforçado com ritonavir. 8

Três pacientes (um deles após a avaliação de 48 semanas) do grupo de dolutegravir e 6 (dois deles após a avaliação de 48 semanas) do grupo de darunavir e ritonavir descontinuaram o tratamento em decorrência de eventos adversos. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao medicamento foram a diarreia (10% no grupo de dolutegravir × 24% no grupo de darunavir e ritonavir], náusea (13% × 14%) e cefaleia (7% x 5%).8

O perfil de segurança do dolutegravir foi similar ao do darunavir e ritonavir, e a ausência de resposta foi baixa, sem resistência surgida ao tratamento em nenhum dos grupos do estudo. O dolutegravir teve menos descontinuações devido a eventos adversos comparado ao darunavir/ritonavir (3% versus 6%). 6-8

O SAILING foi um estudo randomizado e duplo-cego de avaliação de dolutegravir sódico uma vez por dia versus raltegravir duas vezes por dia em 715 pacientes com HIV que estavam em falha com a terapia atual, mas que não haviam sido tratados com um inibidor da integrase, sempre em combinação com um esquema de base selecionado pelo pesquisador, composto por até dois agentes, incluindo pelo menos um agente completamente ativo.9

A supressão viral em pacientes tratados com uma combinação contendo dolutegravir sódico (71%,) foi estatisticamente superior ao resultado para os pacientes tratados com uma combinação contendo raltegravir (64%), na semana 48 (p = 0,03).9

O VIKING-3 foi um estudo que avaliou dolutegravir sódico duas vezes por dia em 183 adultos infectados pelo HIV e recebendo medicamentos, com resistência a múltiplas classes de medicamentos para o HIV, incluindo inibidores da integrase (raltegravir e/ou elvitegravir).10

No estudo, os níveis médios de RNA do HIV diminuíram 1,4 log10 c/mL no dia oito tratamento com a adição de dolutegravir sódico ao esquema de base. A proporção de participantes do estudo que posteriormente tiveram supressão virológica (RNA de HIV-1 <50 c/mL) com dolutegravir sódico acrescido de um esquema de base otimizado foi de 63% na semana 24.10

A taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação foi de 3% dos indivíduos na semana 24.10

O dolutegravir, na dose de 50 mg 2 vezes ao dia, teve baixo índice de descontinuação por eventos adversos (3%), similar ao de indivíduos virgens de INI tratados com DTG 50 mg uma vez ao dia.10

Sobre a GSK

Uma das indústrias farmacêuticas líderes do mundo, a GSK está empenhada em melhorar a qualidade da vida humana permitindo que pessoas façam mais, vivam melhor e por mais tempo. Para mais informações, visite www.gsk.com.br

 

Referências bibliográficas:

  1. WALMSLEY, SL. et al. Dolutegravir plus abacavir–lamivudine for the treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med, 369(19): 1807-18, 2013.
  2. WALMSLEY, SL. et al. Dolutegravir regimen statistically superior to tenofovir/emtricitabine/efavirenz: 96 week results from SINGLE study (ING114467). Poster 543 presented at: 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Boston, Massachusetts, USA, 3-6 de Março de 2014. Disponível em: < http://www.croiconference.org/sites/all/abstracts/543.pdf >. Acesso em: 27 abril 2015.
  3. PAPPA, K. Dolutegravir (DTG) + abacavir/lamivudine once daily superior to tenofovir/emtricitabine/efavirenz in treatment naïve HIV subjects: 144-week results from SINGLE (ING114467). Abstract presented at 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Washington, DC, USA; Setembro 5-9, 2014. Disponível em: < http://www.natap.org/2014/ICAAC/ICAAC_09.htm >. Acesso em: 27 jan. 2015.
  4. RAFFI, F. et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet, 381: 735-43, 2013.
  5. RAFFI,F.etal. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adult swith HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non inferiority trial. Lancet Infect Dis, 13: 927-35, 2013.
  6. CLOTET, B et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. The Lancet 2014; 383: 2222-31. 2014.
  7. CLOTET, B et al. Supplementary appendix. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. The Lancet 2014; 383: 2222-31. 2014.
  8. MOLINA, J-M. et al. Once-daily dolutegravir is superior to once-daily darunavir/ritonavir in treatment-naïve HIV-1 positive individuals: 96 week results from FLAMINGO. J Int AIDS Soc; 17(suppl 3): 19490; 2014.
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  15.  DOU, Brasília, DF, 24 de fevereiro de 2014. Seção 1, p. 20.
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